Sci Immuno丨李锐/Amit Bar-Or团队在多发性硬化患者中发现调控B细胞功能的“第四信号”

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多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是中枢神经系统炎性疾病的重要代表。B细胞去除疗法在MS患者的成功应用，使B细胞成为该领域的研究焦点【1】。然而，研发新一代更具特异性B细胞靶向药物却因为缺少特异性靶点遇到瓶颈。李锐/Amit Bar-Or团队经过一系列研究，通过细胞因子在功能上重新定义B细胞亚群，发现MS致病性GM-CSF⁺B细胞【2-4】，提出功能性B细胞亚群失衡是MS发病的重要原因。然而究竟是什么原因导致MS患者B细胞亚群失衡？是否可以通过恢复B细胞亚群的平衡治疗MS呢？

近日，福建医科大学李锐研究员、哈尔滨医科大学李呼伦教授、宾夕法尼亚大学Amit Bar-Or教授合作在Science Immunology期刊在线发表了题为Oxidative phosphorylation regulates B cell effector cytokines and promotes inflammation in multiple sclerosis的研究论文【5】。利用多发性硬化、线粒体突变等患者样本、通过CSA-flow、Bulk-RNAseq、Seahorse等技术揭示了调节功能性B细胞亚群平衡的分子代谢机制。提出线粒体呼吸（OXPHOS）通过ATP及其代谢产物调节B细胞的炎性功能。靶向抑制相关通路能够纠正MS患者B细胞的异常促炎表型和功能，降低神经炎症模型EAE的发病。

作者首先发现相比于抑炎性IL-10⁺B细胞，GM-CSF⁺ B细胞在线粒体呼吸等代谢相关通路明显更为活跃。通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路及OXPHOS，作者发现IL-10⁺B细胞和GM-CSF⁺ B细胞的产生都需要OXPHOS，然而GM-CSF⁺ B细胞对OXPHOS的抑制更加敏感。随后，研究人员应用线粒体基因突变患者的B细胞进一步验证了相关结论。

接下来，作者对MS患者的B细胞在体外进行干预，并发现：抑制B细胞受体（BCR）介导的OXPHOS能够恢复MS患者B细胞亚群的平衡，并抑制MS患者B细胞的促炎功能。此外，在体内减弱B细胞线粒体呼吸，能够明显减弱小鼠神经炎性疾病模型EAE的发病。

最后，作者对相关机制进行了探索，发现BCR通过BTK-GSK3调节B细胞OXPHOS。而B细胞通过OXPHOS产生的 ATP可以通过结合其受体P2RX7增加B细胞促炎性细胞因子的表达。抑制P2RX7能够纠正MS患者B细胞亚群的失衡，并且降低小鼠EAE的发病。

综上，该研究在生理和病理层面揭示了调节 B 细胞功能的代谢机制。在经典B细胞活化3信号（BCR+协同刺激分子+细胞因子）的基础上，研究人员提出线粒体呼吸产生 ATP 及其代谢物腺苷作为第四信号参与B细胞促炎细胞因子和抗炎细胞因子表达之间的平衡。此外，研究发现：BCR介导的线粒体呼吸异常可能是MS患者促炎性B细胞表型及功能的根本原因，靶向B细胞的BCR信号通路（BTK抑制剂），线粒体呼吸以及ATP受体可能成为治疗MS新的药物靶点。

福建医科大学李锐研究员为第一作者及共同通讯作者，宾夕法尼亚大学Amit Bar-Or教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adk0865

制版人：十一

参考文献

1. Li R, Patterson K and Bar-Or A. Reassessing B cell contributions in Multiple Sclerosis. Nature immunology. 2018 19(7): 696-707.

2. Li R, Rezk A, Miyazaki Y, Hilgenberg E, Touil H, Shen P, Moore C, Michel L, Althekair F, Rajasekharan S, Gommerman J, Prat A, Fillatreau S, Bar-Or A, Canadian B Cells in MS Team. Proinflammatory GM-CSF–producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy. Science Translational Medicine. 2015 7(310): 310ra166.

3. Li R, Rezk A, Li HL, Gommerman J, Prat A, Bar-Or A. Antibody- Independent Function of Human B Cells Contributes to Antifungal T Cell Responses. Journal of Immunology. 2017 198 (8): 3245-3254.

4. Li R, Tang H, Burns J, Hopkins B, Le Coz C, Zhang B, Barcelos I, Romberg N, Goldstein A, Banwell B, Luning Prak E, Mingueneau M and Bar-Or A. BTK inhibition limits B-cell-T-cell interaction through modulation of B-cell metabolism: implications for MS therapy. Acta Neuropathologica. 2022 143(4): 505-521.

5. Li R, Lei YT, Rezk A, Espinoza DA, Wang J, Feng HR, Zhang B, Barcelos IP, Zhang H, Yu J, Huo XR, Zhu FY, Yang CX, Tang H, Goldstein AC, Banwell BL, Hakonarson H, Xu HW, Mingueneau M, Sun B, Li HL and Bar-Or A. Oxidative phosphorylation regulates B cell effector cytokines and promotes inflammation in multiple sclerosis. Science Immunology. 2024 9(95): eadk0865.

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