2024年3月8日，洛克菲勒大学Elaine Fuchs教授和Matthew T. Tierney博士后等人，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices的研究论文。 细胞谱系可塑性是指新的和先前谱系的细胞标识转录因子的双重表达，并且是赋予干细胞命运灵活性的伤口诱导应激途径的典型特征。在健康组织中，干细胞最终要么返回其先前由环境定义的轨迹，要么在进入不同微环境时经历命运变化。了解细胞谱系可塑性是如何解决的很重要，因为使其持续的条件可能导致慢性伤口状态或肿瘤发生。 该研究发现，全反式维A酸（atRA）作为一种维生素A代谢物，对于恢复它们在培养中的生理身份至关重要。他们还发现atRA使培养的毛囊干细胞能够与WNT和BMP信号合作，有效地协调形成毛囊所需的不同谱系。此外，遗传、饮食和局部干预均证实了atRA在平衡干细胞对表皮修复和毛发再生中的贡献方面的功效。最重要的是，他们证明了atRA水平必须下降，毛囊干细胞才能参与伤口修复。这些研究结果提供了关于维持干细胞谱系特异性的机制的新见解，并为利用atRA平衡干细胞在表皮修复和毛发再生中的作用提供了潜在途径。 擦伤时，皮肤干细胞会紧急出击，生长新的表皮来覆盖伤口。但是，最终修复伤口的干细胞中只有一部分通常专门用于补充保护身体的表皮。其他的是前毛囊干细胞，通常促进毛发生长，但会响应更紧急的需求，将自己变成表皮干细胞，加强本地的修复工作。为了做到这一点，这些毛囊干细胞首先进入一种柔韧的状态，即谱系可塑性状态。在这种状态下，它们暂时表达了两种类型干细胞的转录因子，即毛发和表皮。为了更好地理解人体如何调节这一过程，Elaine Fuchs教授和她的团队在模拟创伤状态下，筛选小分子化合物，以确定它们解决培养小鼠毛囊干细胞谱系可塑性的能力。他们惊讶地发现，维生素A的生物活性形式——全反式维A酸（atRA）——对这些干细胞退出谱系可塑性，然后被引导分化为毛发细胞或表皮细胞在体外起到了至关重要的作用。atRA是维生素A代谢产物，对恢复小鼠毛囊干细胞在培养中的生理特性至关重要。这些相同的效应在小鼠皮肤内也得以重现，在那里atRA作为干细胞微环境的一个组成部分被局部产生，并且需要维持谱系特异性。通过将转录组和染色质组学数据与维A酸活化的核维A酸受体-DNA相互作用相结合，他们确定了影响这一结果的靶标。 有趣的是，维A酸并不是独自发挥作用的：atRA使培养的毛囊干细胞能够与WNT（Wingless相关整合位点）和BMP（骨形成蛋白）信号共同有效地编排形成毛囊所需的不同谱系。这种培养平台准确地模拟了干细胞特有的一系列行为，包括从静止到活跃的自我更新的转变，以及它们沿着有序路线定向到分化命运。最后，他们利用实验室小鼠作为模型系统研究atRA在伤口愈合过程中的影响，他们发现遗传、饮食和局部干预都证实了atRA在平衡干细胞对表皮修复和毛发再生的贡献中的作用。然而，事情并不止于此。他们还证明了atRA的可用性与谱系可塑性呈负相关，在修复早期短暂减少以允许干细胞在伤口床中进行“身份转换”，然后在屏障重新形成后恢复以促进毛发再生。

Paneth细胞是有丝分裂后肠上皮细胞，支持干细胞生态位和粘膜免疫。在各种胃肠道疾病中观察到Paneth细胞病变，但它们的可塑性和对基因组和环境挑战的反应仍不清楚。使用在小鼠Lyz1基因座处工程化的敲入等位基因，我们进行了详细的Paneth细胞谱系追踪。照射诱导Paneth细胞的一部分增殖并分化成绒毛上皮细胞。 RNA测序（RNA-seq）显示，从受辐射的小鼠中分选的Paneth细胞获得了干细胞样转录组;当在体外培养时，这些单独的潘氏细胞形成类器官。照射激活Notch信号传导，并且在Paneth细胞中Notch细胞内结构域（NICD）的强制表达，但不是Wnt /β-连环蛋白途径激活，诱导它们的去分化。该研究记录了Paneth细胞的可塑性，特别是它们参与干细胞丢失后上皮补充的能力，增加了越来越多的知识，详细描述了控制损伤诱导再生的分子途径。